 |
Tetrahidrobiopterina (BH4, THB), cunoscută și sub numele de sapropterina (INN), este un cofactor al celor trei enzime hidroxilaze aminoacizilor aromatici, utilizate în degradarea aminoacizilor fenilalaninei și în biosinteza neurotransmitatorii serotonina (5 - hidroxitriptamina, 5-HT), melatonina, dopamina, norepinefrina (noradrenalina), epinefrina (adrenalina) si este un cofactor pentru producerea de oxid nitric (NO) prin sinteza de oxid nitric. Din punct de vedere chimic, structura sa este cea a unui derivat de pteridină redus (dihidropteridin reductază) (chinonoid dihidrobiopterina).
|
Tetrahidrobiopterina este un co-factor esențial al enzimelor implicate în biosinteza 5-hidroxitriptaminei (5HT, serotonina), dopaminei, noradrenalinei (norepinefrina), adrenalinei (epinefrină), melatoninei și oxidului nitric [1]. Enzimele pentru care este un co-factor includ triptofan hidroxilaza, fenilalanin hidroxilaza, tirozin hidroxilaza, oxid nitric sintaza și gliceril eter mono-oxigenaza.
Tetrahidrobiopterina scade concentrația de fenilalanină în sânge, nu prin modificarea sintezei sau regenerării cofactorului, ci mai degrabă printr-un efect asupra enzimei mutante fenilalanin hidroxilază, fie prin acomodarea Km mai mare a enzimei mutante, fie actionand ca însoțitor (chaperone) pentru acesta. [3]
Tetrahidrobiopterina (BH4) este esențială pentru biosinteza dopaminei, noradrenalinei și serotoninei, care servesc ca cofactori pentru tirozin hidroxilază (TH) și triptofan hidroxilază. GTP ciclohidrolaza (GCH) este prima enzimă limitatoare de viteză pentru biosinteza BH4. Defectele genetice ale unei alele a genei GCH pot duce la distonie dopa-responsive din cauza deficienței parțiale de BH4. Pentru a explora controlul transcripțional al genei GCH, am analizat calea de semnalizare. Lipopolizaharidă bacteriană (LPS) a îmbunătățit foarte mult expresia GCH în celulele RAW264, iar inducerea GCH de către LPS a fost suprimată prin tratamentul fie cu un inhibitor MEK1/2, fie cu un inhibitor pentru calea NF-kB. În continuare, am analizat două tipuri de șoareci transgenici cu deficit de biopterină. Am descoperit că ambii șoareci au prezentat tulburări motorii cu diferențe ușoare. Nivelurile de dopamină și proteine TH au fost semnificativ și concomitent crescute de la naștere (P0) la P21 la șoarecii de tip sălbatic, iar aceste creșteri au fost eliminate la ambele tipuri de șoareci cu deficiență de biopterină. Rezultatele noastre sugerează că manifestarea de dezvoltare a simptomelor psihomotorii în deficiența de BH4 ar putea fi atribuită cel puțin parțial dependenței mari a dezvoltării dopaminergice de disponibilitatea BH4.
Tetrahidrobiopterina este un cofactor pentru triptofan hidroxilaza (TPH) pentru conversia L-triptofanului (TRP) în 5-hidroxitriptofan (5-HTP).
Fenilalanina hidroxilaza (PAH) catalizează conversia L-fenilalaninei (PHE) în L-tirozină (TYR). Prin urmare, o deficiență în tetrahidrobiopterina poate provoca o acumulare toxică de L-fenilalanină, care se manifestă ca probleme neurologice severe observate în fenilcetonurie.
Tirozinhidroxilaza (TH) catalizează conversia L-tirozinei în L-DOPA (DOPA), care este precursorul dopaminei . Dopamina este un neurotransmițător vital și este precursorul norepinefrinei și al epinefrinei. Astfel, o deficiență de BH4 poate duce la deficiențe sistemice de dopamină, norepinefrină și epinefrină. De fapt, una dintre afecțiunile primare care pot rezulta din deficiența de BH4 legată de GTPCH este distonia sensibilă la dopamină; [20] în prezent, această afecțiune este de obicei tratată cu carbidopa/levodopa, care restabilește direct nivelurile de dopamină din creier.
